התקדמות סרטן הערמונית (PC) לסרטן הערמונית עמיד לסירוס (CRPC) הינה התפתחות קטלנית. גידולי CRPC מפתחים עמידות בפני אנזלוטמיד, באמצעות הפלסטיות של השושלת, המאופיינת במעבר אפיתלי-מסנכימי (EMT) ובפנוטיפ דמוי בזאלי. FOXA1 הוא גורם שעתוק חיוני עבור דיפרנציאציה של שושלת אפיתל. קבוצת חוקרים אמריקאים מ-Northwestern University Feinberg School of Medicine בשיקגו הדגימו במחקר כי אובדן FOXA1 מוביל להתגברות בטרנספורמציה של גורם גדילה ביתא 3 (TGFB3), אשר מקודד ליגנד של מסלול TGF-β.

החוקרים מסבירים במאמר כי מבחינת מנגנון מכני, שרשרת אירועים זו מתרחשת בגלל התפוסה הגנומית של FOXA1 על Enhancers במעלה הזרם של הגן TGFB3 שמעכבים באופן ישיר את התעתיק. באופן פונקציונלי, הפחתת FOXA1 תגרום להגברה באיתות TGF-β,יEMT, ותנועתיות התא, אשר נחסמים למעשה על ידי galunisertib המעכב קולטן TGF-βי(LY2157299).
ניתוח microarray של רקמות אישש רמות מופחתות של חלבון FOXA1 ועלייה קונקורדנטית באיתות TGF-β, המצוין על ידי זרחון SMAD2, ב-CRPC לעומת גידולים ראשוניים.

חשוב לציין כי הטיפול ב-LY2157299 ריגש תאי PC לאנזלוטאמיד, מה שהוביל להשפעות סינרגיסטיות בעיכוב התקדמות גידול בתרבית תאים, ב-xenograft CRPC ועיכוב גרורות in vivo.

המחקר קובע כי FOXA1 הינו ווסת חשוב של פלסטיות השושלת ופעילותו מתווכת בחלקה על ידי איתות TGF-β. ממצאים אלו תומכים באסטרטגיה טיפולית חדשנית שתשלוט בהחלפות של השושלת ותרחיב את התגובה הקלינית לטיפולים אנטי אנדרוגנים.

מקור:

Song, Bing, Su-Hong Park, Jonathan C. Zhao, Ka-wing Fong, Shangze Li, Yongik Lee, Yeqing A. Yang et al. "Targeting FOXA1 mediated repression of TGF-β signaling suppresses castration-resistant prostate cancer progression." The Journal of clinical investigation (2018).

נושאים קשורים:  CRPC,  אנזלוטמיד,  FOXA1,  סרטן הערמונית,  מחקרים